Генетические факторы в мужском бесплодии

Мужское бесплодие – одна из важнейших проблем в репродуктологии. По современным данным, 20—30% случаев бесплодия вызвано чисто мужским фактором, 20—35% – чисто женским, 25—40% – сочетанием обоих факторов и 10—20% – бесплодие неясного генеза [статистика ESHRE, http://www.eshre.eu/guidelines-and-legal/art-fact-sheet.aspx]. По данным ASRM [http://www.asrm.org/detail.aspx?id=2322], в 40% бесплодных пар выражен мужской фактор.
Мужское бесплодие может быть вызвано целым рядом причин, в том числе варикоцеле, онкологическими заболеваниями, инфекциями, сексуальными проблемами и т.д. Из них с генетическими факторами связано, по некоторым оценкам, до 30% всех случаев, включая хромосомные перестройки, делеции AZF региона Y-хромосомы и мутации гена CFTR. Общее количество генов, участвующих в мужской репродуктивной функции, приближается к 3000. Таким образом, проверить, есть ли генетические факторы бесплодия у данного мужчины, проведя скрининг всех этих генов, на данный момент технически невозможно [J.H. Hackstein, R. Hochstenbach, P.L. Pearson; M.M. Matzuk, D.J. Lamb].
Однако, даже по самым сильным оценкам, общее количество мужчин с генетически-обусловленными проблемами репродуктивной системы не превышает 2—5%. Почему же так мало?
Мутации в генах, ответственных за размножение, должны очень жестко элиминироваться из популяции: в природе носители таких проблем почти не имеют шансов оставить потомство, а значит, любая такая мутация практически не может передаться по наследству. Весь набор мутаций, присутствующих в популяции должен возникать каждый раз de novo, а так как возникновение мутаций – случайный процесс, то и количество таких «проблемных» особей должно быть мало.
Эта концепция имеет два недостатка.

Она неприменима в чистом виде к половым хромосомам и генам, активным только у одного из полов.
Такие гены испытывают давление естественного отбора только у особей одного пола (того, где они активны). У особей противоположного пола эти гены «спят» и, соответственно, не могут выбраковываться отбором. Противоположный пол – потенциальный носитель мутаций в таких генах, и это носительство значительно повышает фоновый уровень мутаций [Gershoni & Pietrokovski, 2014].
Всегда ли возникновение мутаций можно считать чисто случайным процессом? Одинакова ли вероятность появления разных мутаций?
А вот это – вопрос для существенно более сложных исследований.

Как известно, частота новых мутаций – т.е. нарушений последовательности нуклеотидов в ДНК – зависит от состояния самой ДНК (плотности упаковки), работы систем репликации (удвоения ДНК) и репарации (восстановления поврежденных участков). В определенных условиях та или иная область генома может проявлять «гиперчувствительность» к внешним мутагенным воздействиям, что приведет к аномально высокому количеству мутаций именно этой области. Эта концепция получила название «фенотипическое окно генома» [http://www.evolbiol.ru/labas.htm].